Fichier Base de données

Le fichier contenant les données à analyser est du type ASCII. Il contient plusieurs sortes d'informations:
des informations sur les administrations (dose, heure, fréquence, voie d'abord),
des informations sur les observations (concentration, effet),
des informations sur des covariables.

1. le temps (TIME),
2. la date (DATE),
3. l'identification des individus (ID),
4. les doses administrées (AMT),
5. le débit d'une perfusion (RATE),
6. la variable dépendante (DV),
7. la nature de l'information de la ligne (MDV),
8. la nature de l'information de la lignen, en plus élaboré (EVID),
9. les covariables (WT, SEX, AGE,...)
10. un éventuel état d'équilibre (SS)
11. Intervalle de dose (II)
12. le compartiment (CMT)

Chaque enregistrement doit contenir une valeur, 0 ou '.' le cas échéant.

La dose et les concentrations n'ont pas nécessairement les mêmes unité: il existe un paramètre pour mettre à l'échelle (S).

ex. : Dose en mg et Concentration en µg/L => S1 = V/1000

Les données doivent être séparées par des espaces et non des tabulations (*.prn sous excel) ou des virgules (*.csv) et non des points-virgules (excel).

L'ouverture de fichiers *.csv dans excel peut donner lieu à un message d'erreur (SYLK) qui pourrait être contourné en ajoutant un dièse (#) en début de la première ligne.

Lors d'administrations répétées, il peut être utile d'avoir une variable supplémentaire (colonne) destinée à remettre à temps=0 chaque administration (TAD). Notamment pour créer des graphiques.

Le temps (TIME)

Cette colonne contient l'horloge des données. Nonmem permet d'entrer le temps selon une variable continue ou selon une variable horaire (0 à 24h, 0 à 59 minutes, 0 à 59 sec). Il est possible d'entrer les jours et de demander à Nonmem de convertir l'ensemble en une variable continue.

Si les heures sont dans un format horaire hh:mm (ex 13:30), ces valeurs seront converties par le préprocesseur en valeurs relatives.
La présence du double-point (:) indique au programme qu'une conversion est nécessaire.

ex.

Ne doit jamais diminuer pour un même patient.

Ne doit jamais être négatif.

Si la première valeur n'est pas 0, alors cette valeur sera retranchée à toutes les valeurs.

En cas de valeur d'EVID = 3 ou = 4, la valeur de TIME est également remise à 0.

La date (DATE)

Pour entrer des informations sur plusieurs jours, il est possible d'utiliser une colonne DATE.
Cette colonne indique la succession des jours associée soit à une échelle de temps en heure (hh:mm), soit à une échelle de temps continue (00.00).

ex.

**: même si il n'y a pas de ":", dans la colonne TIME, la seule existence d'une colonne DATE indique à NONMEM de remplacer les valeurs TIME par des heures relatives.
Ainsi, il est possible dans ce cas, de donner dans la colonne TIME, soit des temps en heure (hh:mm), soit des temps continue (00.00).

D'autre part, il est possible d'utiliser des dates sous format calendrier, la colonne DATE doit être spécifiée comme DATE=DROP dans l'input.txt (control stream).
Plusieurs format sont disponibles, c'est alors le label qui indique le type de format :
- DATE : month-day-year
- DAT1 : day-month-year
- DAT2 : year-month-day
- DAT3 : year-day-month

L'identification des individus (ID)

Variable continue

Les Doses administrées (AMT)

Une ligne par dose administrée. Cette ligne ne contient pas d'information de concentration.

Perfusion (RATE)

RATE définit le débit de perfusion, une quantité administrée / durée de perfusion.

La durée de perfusion sera calculée par PREDPP en divisant AMT par RATE.

La variable dépendante (DV)

Il s'agit des valeurs de concentrations ou d'effet.

Une ligne par information.

(MDV)

(Missing Dependent Variable data item)

Deux valeurs sont possibles dans cette colonne:

= 0 si DV de la ligne contient une observation

= 1 si DV de la ligne ne contient pas une observation (ex une dose)

Le nombre d'observation par patient est limité à 50 par NONMEM.

(EVID)

(EVent IDentification data item)

Dans PREDPP, le préprocesseur génére des valeurs par défaut. Si besoin, donnez plus de précision en utilisant les valeurs suivantes:

= 0 si la ligne correspond à une observation (fournie dans la colonne DV). Les colonnes RATE et AMT sont = 0.

= 1 si la ligne correspond à une dose (le contenu de la colonne DV est ignoré).

= 2 autre événement. Utilisé par exemple pour faire prédire une concentration ou un effet à un temps donné, pour modifier la valeur d'une covariable (créatininémie). Le contenu de la colonne DV est ignoré et les colonnes AMT et RATE doivent être = 0.

= 3 réinitialisation. Les quantités de chaque compartiment sont remises à 0 sans changer de patient. Utile par exemple pour les périodes de wash-out.

= 4 associe réinitialisation et dose. Associe EVID 3 puis EVID 1.

Les covariables

Une colonne par covariable. Valeurs numériques.

Dans le cas d'une covariable constante, chaque cellule de la colonne doit contenir la même valeur (ex. poids, sexe). Si une modification survient, une nouvelle ligne doit être insérée. Ex. modification de la créatinine chez un individu suivi sur plusieurs jours.

Etat d'équilibre (SS)

Peut prendre plusieurs valeurs:

0: la ligne ne décrit pas un état d'équilibre

1: la ligne décrit un état d'équilibre. Si ce n'est pas le premier événement pour un individu, le système est d'abord réinitialisé. Les quantités dans les compartiments sont calculés en fonction des informations données dans cette ligne.

2: la ligne décrit un état d'équilibre mais sans réinitialisation. L'état d'équilibre est alors additionné à ce qui se trouvait déjà dans les compartiments.

ex.:

Le patient reçoit 10 unités tous les matins et 15 unités tous les soirs. Les 2 écritures sont équivalentes.
Attention, il faut bien prendre conscience que l'état d'équilibre est considéré dès 20h. Dans le premier exemple, entre 8h et 20h, seul l'administration du matin est à l'équilibre.

Donne le temps entre deux doses.

Pour une perfusion constante, doit être = 0.

Compartiment (CMT)

Informe sur le compartiment concerné.
En particulier, est utile quand le compartiment de dépôt (Dose) est différent du compartiment où sont réalisés les observations (DV).
Par exemple, dans une voie orale, le compartiment de dépôt peut être donné comme CMT = 1 et les prélèvements dans un autre compartiment et donc CMT = 2.
Cette colonne est surtout utile pour créer ses propres modèles.
Quand on utilise la biliothèque des routines, NONMEM sait immédiatement si le compartiment de dépôt est différent ou non de celui où sont faits les prélèvements.